CVXL-0255

Résumé du projet

Le projet CVXL-0255 propose des petites molécules originales, inhibiteurs mixtes et sélectifs des kinases, SYK, JAK3 et TYK2, acteurs clés dans les processus biologiques gouvernant les maladies immuno-inflammatoires, comme médicament pour :

• Le traitement de la dermatite atopique, dans le cadre de la santé humaine comme animale,
• Le traitement de l’asthme, sous forme inhalée,
• Le traitement de maladies ostéo-articulaires chroniques (polyarthrite…), comme suite aux thérapies fondées sur des molécules biologiques, inhibitrices de cytokines

Le CPh-1012, une des têtes de série chimiques la plus avancée, a démontré son efficacité par voie orale, dans des modèles précliniques reconnus de dermatite atopique chez le chien. Elle fait l’objet d’un accord de développement dans le domaine de la santé animale.

La modulation chimique des structures déjà connues permet d’envisager des développements dans d’autres indication, en bénéficiant des connaissances acquises avec le CPh-1012.

Contexte et objectifs thérapeutiques 

La protéine kinase SYK est impliquée dans la biologie des mastocytes, basophiles et éosinophiles, cellules fortement impliquées dans les réactions allergiques. Elle est aussi impliquée dans la biologie des lymphocytes B, qui peuvent produire des anticorps dirigés contre l’hôte dans le cas des maladies auto-immunes, et qui peuvent aussi proliférer de manière aberrante et provoquer certains lymphomes. Un inhibiteur de SYK a donc un potentiel thérapeutique dans les maladies allergiques telles que la dermatite atopique ou l’asthme, ou dans certains lymphomes. 

Les protéines kinases JAK3 et TYK2 appartiennent à la famille des Janus Kinases (JAK), et participent à la signalisation de plusieurs cytokines impliquées dans les maladies inflammatoires, allergiques ou auto-immunes. Il est démontré que l’inhibition de ces kinases a un effet bénéfique sur des maladies inflammatoires à médiation immunitaire telles la polyarthrite rhumatoïde ou les maladies inflammatoires de l’intestin.

En ciblant spécifiquement ces kinases, les inhibiteurs issus des têtes de séries de ce projet ont donc un potentiel thérapeutique majeur, dans un large panel de maladies du système immunitaire.

Leur grande sélectivité pour les cibles, liées à la sélection d’inhibiteurs de type II, permet d’anticiper une meilleure sécurité d’utilisation comparée à d’autres inhibiteurs de ces kinases, compétiteurs purs de la liaison de l’ATP (type I).

CPh-1012, molécule originale et brevetée, a démontré une efficacité par voie orale sur les lésions cutanées et sur le prurit dans un modèle de dermatite atopique chez le chien et son développement est en cours en santé animale. Par rapport à son principal compétiteur, l’oclacitinib (Apoquel®), inhibiteur de JAK, CPh-1012, peut agir à la fois sur les aspects chroniques de la pathologie comme les lésions cutanées mais également sur la phase d’initiation en agissant sur les mastocytes et les macrophages et indirectement sur le prurit.

C’est également cet effet sur les macrophages et les mastocytes qui ouvre le champ au développement de nouveaux dérivés, possiblement inhalables, qui pourraient agir rapidement dans la prise en charge des crises d’asthme.